第十三章 造血系统疾病 第五节-第八节

作者:单位:第十三章造血系统疾病作者:单位: 第一节小儿造血和血象特点第五节出血性疾病第七节朗格汉斯细胞组织细胞增生症第八节噬血细胞性淋巴组织细胞增生症第二节儿童贫血概述第三节营养性贫血第四节溶血性贫血第六节急性白血病 重点难点熟悉了解掌握缺铁性贫血的病因、临床表现、诊断和治疗儿童不同时期造血特点及血象特点溶血性贫血的病因、临床表现、诊断和治疗急性白血病的临床表现、诊断和治疗原则出血性疾病的临床表现、诊断标准及治疗急性白血病的病因和发病机制朗格汉斯细胞组织细胞增生症和噬血细胞综合征的诊断和治疗 出血性疾病第五节 1.血小板破坏增加（一）病因与发病机制2.巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少（1）细胞毒T细胞介导的血小板破坏（2）自身反应性抗体介导的血小板清除（3）对自身血小板抗原的免疫失耐受儿科学（第9版）一、免疫性血小板减少症血小板的形态 （二）临床表现2.出血症状以自发性皮肤和黏膜出血为突出表现，急性型出血症状明显，皮肤黏膜出血较严重，严重者有内脏黏膜出血，慢性型出血症状较轻。（1）新诊断ITP:<3个月（2）迁延性ITP:3~12个月（3）慢性ITP:>12个月儿科学（第9版）1.起病情况急性免疫性血小板减少症多见于儿童，起病急，大多在发病前1~3周有感染史，以上呼吸道感染或其他病毒感染多见。3.病程 （三）实验室检查儿科学（第9版）1.外周血象血小板计数<100×109/L2.骨髓象新诊断的ITP和持续性ITP骨髓巨核细胞增多或正常，慢性ITP巨核细胞显著增多3.血小板抗体测定主要是PAIgG增高4.其他血小板减少使毛细血管脆性增加，束臂试验阳性出血时间延长，凝血时间正常免疫性血小板减少症骨髓象 （四）鉴别诊断儿科学（第9版）急性白血病再生障碍性贫血过敏性紫癜继发性血小板减少症 （五）治疗2.二线治疗药物免疫抑制剂：环孢素、长春新碱、硫唑嘌呤等促血小板生成剂利妥昔单抗抗D免疫球蛋白合成雄性激素：达那唑儿科学（第9版）1.一线治疗药物糖皮质激素大剂量静脉丙种球蛋白3.其他治疗血小板输注脾切除 （一）病因和发病机制儿科学（第9版）二、血友病血友病A和B为X-连锁隐性遗传血友病遗传方式 （二）临床表现1.皮肤、黏膜出血2.关节积血3.肌肉出血和血肿4.创伤或手术后出血5.其他部位出血儿科学（第9版）血友病各部位出血 儿科学（第9版）血友病性骨关节病 （三）实验室检查2.出血及凝血功能检测凝血酶原时间（PT），凝血酶时间（TT）、出血时间等正常，血块回缩实验正常，纤维蛋白原定量正常，部分激活的凝血活酶时间（APTT）延长。（1）重型血友病:FⅧ∶C或FⅨ∶C活性水平<1%（2）中型血友病:FⅧ∶C或FⅨ∶C活性水平1%～5%（3）轻型血友病:FⅧ∶C或FⅨ∶C活性水平5%～25%（3）亚临床型血友病:FⅧ∶C或FⅨ∶C活性水平>25%～45%儿科学（第9版）1.外周血象血小板计数正常3.凝血因子测定 （四）治疗3.替代疗法（1）因子Ⅷ或因子Ⅸ制剂（2）冷沉淀物（3）凝血酶原复合物（4）输血浆或新鲜全血儿科学（第9版）1.预防出血，避免外伤4.药物治疗（1）1-脱氧-8-精氨酸加压素（DDAVP）（2）性激素2.局部止血5.基因治疗 （一）病因和发病机制儿科学（第9版）三、弥散性血管内凝血1.病因感染、肿瘤、病理产科、手术创伤、免疫性疾病及其它2.发病机制组织因子及其类似物释放入血，激活外源性凝血系统因子XII激活，启动内源性凝血系统血小板活化，促进凝血反应纤溶酶激活致凝血进一步失调3.病理及病理生理微血栓形成凝血功能异常微循环障碍 儿科学（第9版）内源性凝血机制及外源性凝血机制 儿科学（第9版）弥散性血管内凝血发病机制 1.出血倾向儿科学（第9版）（二）临床表现2.休克或微循环衰竭3.微血管栓塞4.微血管病性溶血5.原发病的临床表现 （三）实验室检查2.凝血因子纤维蛋白原减低，低于1.5g/L凝血酶原时间（PT）延长凝血酶凝固时间（TT）延长部分凝血活酶时间（APTT）延长儿科学（第9版）1.血小板血小板数量减少：小于100×109/L，呈进行性下降血小板功能异常：聚集、凝血活性、黏附等功能均降低血小板释放及代谢产物增加3.纤维蛋白单体及其复合物测定鱼精蛋白副凝（3P）试验阳性乙醇胶（EGF）试验阳性可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）增高 5.其它实验室检查外周血涂片破碎红细胞增多>2%。抗凝血酶Ⅲ（AT—Ⅲ）活性下降。蛋白C（PC）活性下降儿科学（第9版）4.纤维蛋白溶解试验优球蛋白溶解（ELT）时间缩短纤溶酶元（PLG）下降纤维降解产物（FDP）增高6.凝血激活的分子标记物测定凝血酶一抗凝血酶复合物（TAT）增高凝血酶碎片1+2（F1+2）增高D一二聚体（D—dimer）（+）增高纤维蛋白肽A（FPA）增高内皮素（ET）增高凝血酶调节蛋白（TM）增高纤溶酶一纤溶酶抑制物复合物（PIC）增高 （四）诊断2.具有DIC的临床症状（1）多发性出血（2）不能解释的微循环衰竭、休克（3）多发性微血管栓塞（4）抗凝治疗有效儿科学（第9版）1.临床上有引起DIC的基础疾病3.实验室检查同时有以下3条异常（1）血小板<100×109/L，或进行性下降（2）血浆中血小板活化产物增高（B-TG、F4）（3）血浆纤维蛋白原<1.5g/L（4）3P（+）或FDP>20mg/L（5）D一二聚体阳性（6）AT-Ⅲ活性下降 1.原发病治疗儿科学（第9版）（五）治疗2.改善微循环，应用血管活性药物3.纠正酸中毒4.抗凝治疗5.凝血因子及血小板补充6.纤溶抑制剂7.溶栓治疗 急性白血病第六节 儿科学（第9版）定义：白血病（leukemia）是造血组织中某一血细胞系统过度增生，浸润到各组织和器官，从而引起一系列临床表现的恶性血液病。病因：病毒感染、理化因素、遗传素质。发病机制：原癌基因的转化、抑癌基因畸变、细胞凋亡受抑、“二次打击”学说。 儿科学（第9版）分类和分型：形态学（M）、免疫学（I）、细胞遗传学（C）和分子生物学（M），即MICM综合分型。急性淋巴细胞白血病（ALL）：形态学分型、免疫学分型、细胞遗传学改变、分子生物学改变；临床分型（低危、中危、高危）。急性非淋巴细胞白血病（ANLL）：形态学分型、免疫学分型、细胞遗传学改变；临床分型（标危和高危）。 儿科学（第9版）急性白血病及其亚型FAB形态学诊断标准及步骤 儿科学（第9版）急性淋巴细胞白血病骨髓形态学ALL-L1ALL-L2ALL-L3 儿科学（第9版）早幼粒细胞白血病M3的骨髓象 儿科学（第9版）临床表现：起病大多较急，少数缓慢；常出现有发热、贫血、出血等表现。白血病细胞浸润引起的症状和体征：肝、脾、淋巴结肿大；骨和关节浸润；中枢神经系统浸润；睾丸浸润；绿色瘤；其他器官浸润。 儿科学（第9版）实验室检查：外周血象：白细胞分类示原始细胞和幼稚细胞占多数。骨髓象：骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。组织化学染色：过氧化物酶、酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、苏丹黑、糖原、非特异性酯酶、溶菌酶检查。 儿科学（第9版）诊断：典型病例根据临床表现、血象和骨髓象的改变即可作出诊断。鉴别诊断：再生障碍性贫血、传染性单核细胞增多症、类白血病反应、风湿性关节炎。 儿科学（第9版）治疗：化疗：急性白血病的治疗主要是以化疗为主的综合疗法，其原则是早期诊断、早期治疗；应严格区分白血病的类型，按照类型选用不同的化疗方案和相应的药物剂量；采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。造血干细胞移植：注意移植的时机和适应证。支持治疗 朗格汉斯细胞组织细胞增生症第七节 1.发病原因不明2.朗格汉斯细胞组织细胞克隆性增殖性疾病3.伴有嗜酸性粒细胞、单核-巨噬细胞和淋巴细胞不同程度的增生4.表达CD1a、Langerin和S-1005.电镜下可见特征性Birbeck颗粒儿科学（第9版）（一）病因及病理 1.皮疹常见于<1岁的婴儿，皮疹多分布于躯干、头皮发际部，四肢较少，为红色或棕黄色斑丘疹，继而呈出血性。儿科学（第9版）（二）临床表现朗格汉斯细胞组织细胞增生症皮疹 2.骨骼损害儿科学（第9版）朗格汉斯细胞组织细胞增生症椎体破坏朗格汉斯细胞组织细胞增生症颅骨缺损 3.呼吸道症状：常有咳嗽、气促、青紫，但肺部体征不明显。可合并肺大泡或肺部弥散性囊性变等。儿科学（第9版）朗格汉斯细胞组织细胞增生症肺部弥散性囊性变 4.肝脾和淋巴结肿大5.中枢神经系统受损6.其他症状眼球凸出、外耳道溢脓、乳突炎、贫血、腹泻和营养不良等儿科学（第9版） 三种特殊类型LCH的临床表现2.韩-薛-柯病（Hand-Schuller-ChristianDisease）（1）发病年龄：多见于2~4岁（2）骨质缺损（3）突眼（4）尿崩（5）黄色瘤状皮疹儿科学（第9版）1.莱特勒-西韦综合症（勒-雪病，Litterer-SiweDisease）（1）发病年龄：多在1岁内起病（2）发热（3）皮疹（4）肝脾和淋巴结肿大（5）呼吸道症状（6）其他：贫血、中耳炎、腹泻和营养不良等3.骨嗜酸细胞肉芽肿（1）发病年龄：多见于4~7岁（2）骨骼破坏（3）多发病灶者可伴有发热、厌食、体重减轻等 1.血液学检查不同程度的贫血；白细胞数正常、减少或增多；血小板数正常或减少儿科学（第9版）（三）辅助检查2.影像学检查（1）X线检查（2）CT检查（3）MRI检查（4）超声检查（5）全身骨显像3.骨髓细胞学检查4.病理检查5.专科检查 （四）诊断2.诊断：初诊的基础上，且具下述4项指标的2项或2项以上（1）ATP酶阳性（2）CD31/S-100阳性表达（3）α-D甘露糖酶阳性（4）花生凝集素结合试验阳性儿科学（第9版）1.初诊压片、皮肤活检、淋巴结、肿物穿刺或手术标本发现组织细胞浸润。3.确诊：在光镜检查的初诊基础上，以下3项中≥1项指标阳性（1）langerin阳性（2）可伴有CD1a抗原阳性（3）电镜在病变细胞内发现Birbeck颗粒 “危险器官”受累的标准（1）造血功能受累（伴或不伴骨髓侵犯）：符合以下≥2项：贫血：血红蛋白＜100g/L，婴儿＜90g/L（排除铁缺乏等其他原因）；白细胞减少：白细胞＜4×109/L；血小板减少：血小板＜100×109/L；骨髓侵犯:骨髓涂片上证实有CDla阳性细胞。（2）脾脏受累：脾脏在锁骨中线肋缘下＞2cm。（3）肝脏受累：符合以下≥1项：肝脏在锁骨中线肋缘下＞3cm；肝功能不良：血浆蛋白＜55g/L，白蛋白＜25g/L，不是由于其他原因所致；LCH的组织病理学／细胞学诊断。儿科学（第9版） “危险器官”受累的标准（4）肺受累：符合以下≥1项：肺的高分辨率CT的典型表现LCH的组织病理学／细胞学诊断（5）特殊部位受累：压迫脊髓的颈椎导致扁平椎、齿状突受累伴有脊髓内软组织受压及病变位于重要功能区（6）可危及中枢神经系统的损害部位：长期的颅骨受累垂体或下丘脑导致发育迟缓或尿崩症儿科学（第9版） 危险度分组（1）单系统LCH（singlesystemLCH，SS-LCH）：有1个脏器／系统受累（单病灶或多病灶）：单病灶或多病灶（＞1个）骨骼受累；皮肤受累；淋巴结受累（不是其他LCH损害的引流淋巴结）；肺受累；下丘脑、垂体／中枢神经系统受累；其他（甲状腺、胸腺等）。儿科学（第9版） 危险度分组（2）多系统LCH（multiplesystemLCH，MS-LCH）：有≥2个脏器／系统受累，伴有或不伴有“危险器官”受累。（3）下列定位及病变程度分类是全身治疗的指征：SS-LCH伴有可危及中枢神经系统的损害；SS-LCH伴有多病灶骨骼损害；SS-LCH伴有特别部位损害；MS-LCH伴／不伴危险器官的损害。儿科学（第9版） 1.单系统LCH自发缓解率较高，应该进行最低限度的治疗。2.多系统LCH应进行系统性的联合化疗，以减少疾病的复发率以及改善长期预后。3.难治性或复发的LCH可在原方案基础上加用阿糖胞苷、甲氨蝶呤、2-氯脱氧腺苷（2-CdA）等化疗药物，有条件者可进行造血干细胞移植。儿科学（第9版）（五）治疗 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症第八节 1.感染儿科学（第9版）（一）病因2.恶性肿瘤3.自身免疫性疾病4.免疫缺陷状态5.其他疾病诱发6.相关基因异常 1.原发性噬血细胞综合征原发性包括家族性HLH遗传性免疫缺陷相关性HLH2.继发性噬血细胞综合征感染相关性HLH肿瘤相关性HLH风湿免疫性疾病相关性HLH儿科学（第9版）（二）分类 1.发热儿科学（第9版）（三）临床表现2.贫血和出血3.肝、脾、淋巴结肿大4.皮疹5.中枢神经系统损害6.其他症状 （四）实验室检查1.血象全血细胞减少是本病的最常见的表现2.血生化检查血清三酸甘油酯（TG）≥3.0mmol/L，血清铁蛋白（SF）通常≥500μg/L，SF>3000μg/L有诊断意义，SF亦可作为HLH病情活动和严重程度的指标之一。多数患儿出现肝功能异常，ALT、AST、LDH、胆红素升高、低蛋白血症等；部分患儿血清尿素氮和肌酐升高。3.凝血检查纤维蛋白原减低，纤维蛋白降解产物（FDP）增多，部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）也可延长。4.脑脊液检查脑脊液压力增高、细胞数增多、蛋白含量升高；脑脊液细胞以淋巴细胞为主，可见单核细胞。儿科学（第9版） 5.相关免疫学检查NK细胞活性减低或缺失；sCD25明显增高，≥2400U/ml即有诊断意义，其它如IL-10、IFN-γ、TNF-α等相关细胞因子均可明显升高。6.骨髓穿刺检查骨髓象可有反应性组织细胞增生现象，“三系”均可减少，多可见数量不等的噬血细胞。7.基因检测目前作为确诊原发性HLH的基因有：PRF1、UNC13D、STX11、STXBP1；如果高度怀疑部分免疫缺陷病，还应做相应的基因检测。8.其它检查颅脑MRI、病原学检查、病理学等相关检查。儿科学（第9版） （五）诊断标准2.满足下列标准8条中的5条者可以诊断（1）发热（>38.5℃，持续7天以上）（2）脾肿大（左肋下>3cm）（3）血细胞减少（外周血2系或3系减少），其中Hb<90g/L；Plt<100×109/L；ANC<1.0×109/L（4）高三酸甘油酯血症（或）低纤维蛋白原血症（三酸甘油酯≥3.0mmol/L，纤维蛋白原≤1.5g/L）（5）骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现（6）NK细胞活性减低或缺失（7）血清铁蛋白增加（≥500μg/L）（8）可溶性IL-2受体（SCD25）增高（≥2400U/ml）儿科学（第9版）1.分子生物学诊断以下任一基因病理性突变：PRF1，UNC13D，STX11，STXBP2，Rab27a，SH2D1A，BIRC4 （六）治疗儿科学（第9版）1.化疗：HLH-2004治疗方案（1）诱导治疗（2）鞘内注射（3）维持治疗2.补救治疗3.继发性HLH的治疗4.造血干细胞移植