第七章 免疫性疾病 第一节-第三节

作者：单位：第七章免疫性疾病 第一节概述第二节原发性免疫缺陷病第三节继发性免疫缺陷病 重点难点熟悉了解掌握儿童免疫特征原发性免疫缺陷病的共同临床表现和治疗原则儿童常见PID原发性免疫缺陷病分类命名原则继发性免疫缺陷病获得性免疫缺陷综合征儿科学（第9版） 概述第一节 ﹡吞噬功能：--巨噬细胞，树突状细胞（APC）↓--中性粒细胞↓﹡T淋巴细胞：--CD40L↓，CD28表达↓--TH1/TH2↓﹡B淋巴细胞：--只有IgG能通过胎盘，IgG2在2岁后才发育﹡补体各成分均低于成人，3～6个月逐渐达到成人水平儿科学（第9版）儿童时期免疫系统特征 1412108642g/L1.80.6123456789101112mosMaternalIgGTotalIgGBabyIgGIgG的个体发育儿科学（第9版） g/L14121086421.8-0.64812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的个体发育儿科学（第9版） 儿童免疫总体特点出生时免疫细胞已发育成熟新生儿期间存在暂时性免疫功能低下主要原因为未接触抗原并形成免疫记忆儿科学（第9版） 原发性免疫缺陷病第二节 定义：是指因免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞等）和免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子等）发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下或免疫功能失调的一组临床综合征继发性免疫缺陷病（secondaryimmunodeficiencydisease，SID）：出生后的环境因素或其他原发疾病所致免疫功能低下所致疾病，当去除不利因素后，免疫功能一般可恢复正常原发性免疫缺陷病（primaryimmunodeficiencydisease，PID）免疫缺陷病儿科学（第9版） 原发性免疫缺陷病定义：是由基因突变造成免疫细胞数量和（或）功能异常的一类疾病。发病率：不同疾病发病率不一，共发现约300种致病基因，每种发病率约在1/10000~1/1000000之间，总的发病率约1/（2000~10000）活产婴，我国累计存活有明显症状病例可达200000例。主要临床表现：反复感染、自身免疫病、易感肿瘤。儿科学（第9版） 以往以发现疾病的人名或地名来命名现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名◇Bruton病→X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobulinemia，XLA，BTK缺陷）◇Swiss型ID→严重联合免疫缺陷病（severecombinedID，IL2RG缺陷）原发性免疫缺陷病的命名儿科学（第9版） PID分类（IUIS2017）联合免疫缺陷具有综合征特点的联合免疫缺陷抗体为主的免疫缺陷免疫失调性疾病先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷固有免疫缺陷自身炎症性疾病补体缺陷原发性免疫缺陷病拟表型儿科学（第9版） 儿科学（第9版）（1）联合免疫缺陷①T细胞缺陷、B细胞正常重症联合免疫缺陷病（T-B+SCID）包括c链缺陷、JAK3缺陷、IL-17Ra缺陷、CD45缺陷、CD3δ／CD3ε／CD3ζ缺陷、冠蛋白-1A（Coronin-1A）缺陷、LAT缺陷等②T细胞和B细胞均缺如SCID（T-B-SCID）重组活化基因（RAG1／2）缺陷、DNA铰链修复1C蛋白（DCLREIC，Artemis）缺陷、DNA活化蛋白激酶催化亚基（DNAPKcs）缺陷、DNA连接酶IV缺陷（LIG4）、XLF缺陷、腺苷脱氨酶（ADA）缺陷、网状系统发育不良③病情相对较轻的联合免疫缺陷病DOCK2缺陷、CD40缺陷、CD40L缺陷、ICOS缺陷、CD3γ缺陷、CD8缺陷、ZAP70缺陷、MHC-I/MHC-II缺陷、DOCK8缺陷、Rhoh缺陷、MST1缺陷、TCRα缺陷、LCK缺陷、MALT1缺陷、CARD11缺陷、BCL10缺陷、BCL11B缺陷、IL-21缺陷、IL21R缺陷、OX40缺陷、IKBKB缺陷、NIK缺陷、RelB缺陷、Moesin缺陷、TFRC缺陷PID分类（1）：联合免疫缺陷 儿科学（第9版）（2）具有综合征特点的联合免疫缺陷①免疫缺陷伴先天性血小板减少症Wiskott-Aldrich综合征（WAS失功能突变）、WIP缺陷、ARPC1B缺陷②DNA修复缺陷包括毛细血管扩张性共济失调综合征（AT基因突变）、毛细血管扩张性共济失调样疾病（MRE11突变）、Nijmegen断裂综合征（NBS1基因突变）、Bloom综合征（DNA螺旋酶Ql样物即BLM基因突变）、伴着丝点不稳定和面部异常的免疫缺陷综合征（包含ICF1-ICF4四种）、PMS2缺陷，或称错配修复缺陷导致类别转换重组障碍。RNF168缺陷、MCM4缺陷、连接酶1缺陷（LIG1）、聚合酶ε亚单位1/2缺陷、NSMCE3缺陷、NSMCE3缺陷、GINS1缺陷。均为常染色体隐性（AR）遗传③伴其他先天异常的胸腺发育不全DiGeorge综合征，染色体22q11.2缺失综合征。TBX1缺陷、CHARGE综合征、FOXN1缺陷④免疫-骨发育不良包括软骨毛发发育不全（RMRP缺陷）、Sehimke综合征（SMARCALL缺陷）、MYSM1缺陷、MOPD1缺陷、EXTL3缺陷⑤高IgE综合征（HIES）Job综合征（AD遗传，STAT3GOF突变）、Comel-Netherton综合征（SPINK5缺陷）、PGM3缺陷⑥先天性角化不良、骨髓发育不良、短端粒综合征DKC1、NHP2、NOP10、RTEL1、TERC、TERT、TINF2、TPP1、DCLRE1B、PARN、WRAP53等基因突变；Coatsplus综合征⑦维生素B12及叶酸代谢障碍；⑧外胚层发育不良伴免疫缺陷；⑨钙通道缺陷；⑩其他缺陷PID分类（2）：具有综合征特点的联合免疫缺陷 儿科学（第9版）（3）以抗体为主的免疫缺陷①各种Ig严重降低伴B细胞严重降低或缺失：X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）；AR无丙种球蛋白血症包括Btk缺陷、μ重链缺陷、λ5缺陷、Igα缺陷、Igβ缺陷、BLNK缺陷、PIK3R1缺陷、E47转录因子缺陷等②至少两种血清Ig显著降低伴B细胞正常或降低未发现致病基因的常见变异型免疫缺陷病（CVID）、PIK3CD（GOF）、PIK3R1（LOF）、PTEN（LOF）、CD19缺陷、CD20缺陷、CD21缺陷、CD81缺陷、诱导共刺激分子（ICOS）缺陷、跨膜蛋白活化因子钙离子信号调节亲环素配体（TACI）缺陷、B细胞活化因子（BAFF）受体缺陷，TWEAK缺陷等③血清IgA及IgG严重降低伴IgM正常或升高及B细胞数目正常活化诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶（AID）缺陷、尿嘧啶-DNA转葡糖基酶（UNG）缺陷、INO80缺陷、MSH6缺陷④同种型或轻链缺陷伴B细胞数量正常Ig重链缺失、κ链缺陷、独立的IgG亚类缺陷、IgA缺陷伴IgG亚类缺陷、选择性IgA缺陷、特异性抗体缺陷、婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症（B细胞数量正常）、选择性IgM缺陷、CARD11功能获得性突变PID分类（3）：以抗体为主的免疫缺陷 儿科学（第9版）（4）免疫失调性疾病①家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生综合征（FLH）穿孔素缺陷、UNC13D缺陷、突触融合蛋白11（STX11）缺陷，STXBP2缺陷、FAAP24缺陷②家族性噬血综合征伴色素减褪Chediak—Higashi综合征、Griscelli综合征2型、2型和10型Hermansky-Pudlak综合征③调节性T细胞缺陷X连锁多内分泌腺病-肠病-免疫失调综合征、CD25缺陷、CTLA4缺陷、LRBA缺陷、STAT3功能获得性突变、BACH2缺陷④伴或不伴淋巴增殖的自身免疫病自身免疫性多内分泌腺病伴念珠菌病和外胚层发育不良（APECED）、ITCH缺陷、TPP2缺陷、JAK1功能获得性突变、氨酰基脯氨酸二肽酶缺陷⑤自身免疫淋巴增生综合征（ALPS，Canale-Smith综合征）FAS、FASL、caspase10、caspase8、FADD等凋亡通路相关基因缺陷⑥免疫失调伴结肠炎IL10、IL10Ra、IL10Rb等基因缺陷；NFAT5单倍体剂量不足。⑦易感EBV的淋巴增殖性疾病X连锁淋巴组织增生综合征l（XLP1）、XLP2、X连锁凋亡抑制因子（XIAP）缺陷、Itk缺陷、CD27缺陷、CTPS1缺陷、RASGRP1缺陷、CD70缺陷、RLTPR缺陷、MAGT1缺陷、PRKCD缺陷等PID分类（4）：免疫失调性疾病 儿科学（第9版）（5）先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷①严重先天性粒细胞减少症；②Kostmann病；③周期性中性粒细胞减少症；④X连锁粒细胞减少／脊髓发育不良；⑤P14缺陷；⑥白细胞黏附缺陷（LAD）1型；⑦LAD2型；⑧LAD3型；⑨Rac2缺陷；⑩β肌动蛋白缺陷；⑪局限性幼年牙周炎；⑫Papillon-Lefe’vre综合征；⑬特殊颗粒缺陷；⑭Shwachman-Diamond综合征；⑮X连锁慢性肉芽肿性疾病（CGD）；⑯常染色体CGD；⑰中性粒细胞G-6PD缺陷等；共39种PID分类（5）：先天性吞噬细胞数量和（或）功能缺陷（6）固有免疫缺陷①孟德尔遗传分支杆菌易感性疾病；②疣状表皮发育不良（HPV）；③严重病毒感染性疾病；④HSV脑炎；⑤侵袭性真菌病；⑥皮肤黏膜念珠菌病；⑦细菌易感的TLR通路缺陷；⑧其他与非造血组织相关的免疫缺陷病；共52种PID分类（6）：固有免疫缺陷（7）自身炎症性疾病①I型干扰素病：Aicardi-Goutieres综合征I型、RNASEH2B、RNASEH2C、RNASEH2A缺陷等；②炎症小体相关性疾病：家族性地中海热（MEFV）；甲羟戊酸激酶缺陷（高IgD综合征）；Muckle-Wells综合征；家族性寒冷性自身炎性综合征（CIAS）；新生期多系统炎症疾病（NOMID）或婴儿期慢性神经表皮关节（CINCA）综合征；NLRP1缺陷；③非炎症小体相关性疾病：肿瘤坏死因子受体相关的周期热综合征（TRAPS）、化脓性无菌性关节炎-脓皮病性坏疽-痤疮综合征、Blau综合征、慢性复发性多灶性骨髓炎及先天性红细胞生成异常性贫血（Majeed综合征）等；共37种PID分类（7）：自身炎症性疾病 儿科学（第9版）（8）补体缺陷：补体9个活性成分（C1～C9）和5个调节蛋白（C1抑制物、C4结合蛋白、备解素、H因子和I因子）组成，上述成分均可发生缺陷。C1q、C1r、C1s、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C7a、C8a、C8b、C9、C1抑制物、I因子、H因子、D因子缺陷、备解素缺陷、补体受体3缺陷、CD59缺陷、阵发性睡眠性红细胞尿和甘露聚糖凝集素缺陷等；共30种（9）原发性免疫缺陷病拟表型①体细胞突变相关疾病：TNFRSF6体细胞突变、RAS相关白细胞增殖性疾病（NRAS、KRAS功能获得性突变、）STAT5b功能获得性突变、NLRP3缺陷、STAT3功能获得性突变；②自身抗体相关性疾病：产生针对IL-17、IL-22、IL-6、GM-CSF、CI抑制物等的自身抗体PID分类（8）：补体缺陷PID分类（9）：原发性免疫缺陷病拟表型 PID主要类别构成比T细胞/B细胞联合缺陷补体缺陷吞噬细胞缺陷T细胞缺陷2%50%20%10%18%抗体缺陷儿科学（第9版） PID共同临床表现儿科学（第9版） -特点：反复、严重、持久、难治的感染-感染部位：肺炎、中耳炎、鼻窦炎、关节、皮肤、消化道、泌尿道、深部脏器-病原：多种多样，与缺陷基因及所致免疫功能缺陷相关，可能为广谱或窄谱-机会感染：卡氏肺囊虫、隐孢子菌、正常菌群-减毒活疫苗感染：卡介苗、口服脊髓灰质炎疫苗等反复和慢性感染儿科学（第9版） 自身免疫病血液系统：自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少、粒细胞减少、全血细胞减少内分泌腺：甲状腺、胰腺、甲状旁腺等其他器官：关节炎、血管炎、肾炎、胆管炎、肠病、间质性肺病、狼疮样疾病等儿科学（第9版） 易患肿瘤淋巴瘤白血病其他肿瘤：皮肤癌、肺癌、脑部肿瘤等儿科学（第9版） 其他临床表现家族史：约30%PID病人有家族史生长发育迟缓：如严重联合免疫缺陷病肝脾淋巴结肿大：如淋巴增殖类疾病扁桃体/淋巴结缺如：如无丙种球蛋白血症儿科学（第9版） 实验室过筛检查■B细胞缺陷-血清IgG，IgM，IgA水平-疫苗抗体反应-IgG亚类-外周血B细胞计数（CD19orCD20）■T细胞缺陷-外周血淋巴计数和形态学观察-外周血T细胞亚群（CD3，CD4，CD8）-抗原或丝裂原增殖反应儿科学（第9版） 实验室过筛检查■吞噬细胞缺陷-外周血中性粒细胞计数和形态学观察-四唑氮蓝染料试验（NBT）-趋化功能■补体缺陷-CH50活性-C3、C4水平和其它补体成分测定儿科学（第9版） PID确诊手段基因分析：金标准，遗传咨询基础蛋白表达检测：快速，流式细胞仪、蛋白印迹免疫功能分析儿科学（第9版）基因测序WAS蛋白流式细胞检测健康对照病人 治疗原则：一般治疗营养支持：胃肠外营养、钙剂、肠道过敏病人的特殊处理隔离、层流病房，预防感染T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，以防发生移植物抗宿主反应（GVHR）。若必需输血或新鲜血制品时，应先将血液进行放射照射防止巨细胞病毒（CMV）血源性感染，供血者应作CMV筛查。CMV可通过母乳传播，母乳母亲需检测CMV状态DNA修复缺陷病人尽量减少放射线暴露，CT/放疗最好不作扁桃体和淋巴结切除术，脾切除术视为禁忌，病情需要切脾患儿需要抗生素预防肺炎链球菌及脑膜炎球菌接种活疫苗需咨询专科医师儿科学（第9版） 治疗原则：替代治疗静脉丙种球蛋白：0.3～0.5g/（kg•m），个体化特异性免疫血清：VZIG，RIG，TIG，HBIG，RSV-IG血浆：含有多种活性成分，10～20ml/kg其他：酶，IFN-γ，IL-2儿科学（第9版）PID构成比 治疗原则：根治造血干细胞移植：为最主要的免疫重建方法，但并非所有的PID均应该行造血干细胞移植。干细胞来源包括骨髓、外周血、脐带血基因治疗：除造血干细胞移植外最具前景的根治手段胸腺移植：胸腺上皮细胞缺陷（APCED）儿科学（第9版） 关键预防技术：新生儿筛查、产前诊断与遗传咨询TRECS/KRECS用于T/B细胞缺陷的新生儿筛查，早诊断，避免严重感染的发生，利于增加移植成功率先证者：产前诊断。羊水脱落细胞基因分析，脐静脉流式细胞术分析试管婴儿儿科学（第9版）羊水细胞一代基因测序脐带血蛋白流式细胞分析 湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS）分类：具有综合征特点的联合免疫缺陷X连锁疾病，致病基因为WASP典型临床表现为三联征：湿疹、血小板减少、反复感染轻型可仅有血小板减少，称为X连锁血小板减少症典型病人需要造血干细胞根治治疗儿科学（第9版）WAS病人移植前WAS病人移植后移植前WAS蛋白表达移植后WAS蛋白表达 X连锁无丙种球蛋白血症（XLA）又称Bruton’s病，分类为以抗体为主的免疫缺陷X连锁隐性遗传，由btk基因突变引起B细胞发育成熟障碍一般生后3～6月发病，以反复窦肺细菌感染为主要表现，肠道病毒易感各免疫球蛋白普遍降低外周血B细胞/淋巴细胞比例一般小于2%儿科学（第9版）B细胞发育支气管扩张关节炎 X连锁重症联合免疫缺陷病（SCID）X连锁隐性遗传病，致病基因为IL2RG，分类为联合免疫缺陷起病早，感染重、感染谱广、卡介苗病、慢性腹泻、身长发育落后应该尽早移植治疗儿科学（第9版）IL-2R信号通路卡介苗感染 X连锁慢性肉芽肿病（XCGD）SonMother分类：吞噬细胞数量（或）和功能缺陷X连锁疾病，由CYBB基因缺陷引起粒细胞呼吸爆发功能障碍临床以反复肺部感染、肛周脓肿、肉芽肿形成为主要表现四唑氮蓝试验及二氢罗丹明氧化试验有诊断意义根治需造血干细胞移植儿科学（第9版）肛周脓肿肺部感染皮肤肉芽肿呼吸爆发功能试验病人对照 成人原发性免疫缺陷病抗体缺陷多见，尤其是常见变异性免疫缺陷病（CVID）部分病人由于儿童期轻微或无特异性造成延迟诊断部分病人为成年期才起病检出率类似儿童我国成人原发性PID临床和研究几乎属于空白，亟需相应专科医师管理这类病人儿科学（第9版） 继发性免疫缺陷病第三节 ◆由于环境因素所致（感染、药物、营养不良、外科、年龄等）◆发病率很高，是儿童时期的常见病◆免疫系统广泛受累（T，B，NK，PMN，M），明显不如原发性免疫缺陷病严重◆清除原发疾病或诱因后，免疫功能即能恢复正常儿科学（第9版）继发性免疫缺陷病概述 继发性原发性儿科学（第9版） 继发性免疫缺陷病的诱因（1）■早产儿和未成熟儿■遗传代谢性疾病染色体异常（21-三体综合征），尿毒症，糖尿病，蛋白质丧失性肠病，肾病综合征，张力性肌萎缩，镰状细胞贫血■营养紊乱--维生素和微量元素缺乏--蛋白质-热能营养不良儿科学（第9版） 营养紊乱免疫功能低下反复感染肿瘤自身免疫性疾病儿科学（第9版）继发性免疫缺陷病因交互作用 继发性免疫缺陷病的诱因（2）■免疫抑制剂：放射线、免疫抑制药物、糖皮质激素、抗淋巴细胞抗体、抗T细胞单抗■感染：先天性风疹，出疹性病毒感染（麻疹、水痘），HIV感染，巨细胞病毒感染，传染性单核细胞增多症，细菌性感染，分支杆菌、霉菌或寄生虫感染儿科学（第9版） 继发性免疫缺陷病的诱因（3）■肿瘤和血液病组织细胞增生症、类肉瘤病、霍奇金病和淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、粒细胞减少症和再生障碍性贫血、骨髓移植后发生的淋巴瘤■外科及损伤烧伤、脾切除、麻醉、脑外伤■其他红斑狼疮、慢性活动性肝炎、肝硬化儿科学（第9版） 结论--免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复和慢性感染--确诊免疫缺陷病须进行免疫学筛查、基因、蛋白分析--原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗--继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病，去除病因后免疫功能大多可恢复儿科学（第9版） 获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS）继发性免疫缺陷病由HIV感染引起的传染性疾病病人和无症状病毒携带者是本病的传染源血液、精子、子宫和阴道分泌物、唾液、眼泪、乳汁均有病毒存在，儿童以母婴传播为主发病机制以HIV感染CD4+T淋巴细胞造成免疫缺陷儿科学（第9版）HIV结构图 AIDS临床表现1994年美国疾病控制中心根据临床表现和免疫状态将HIV感染进行分类，根据临床表现分为：无临床表现（N），轻度临床表现（A），中度临床表现（B）和严重临床表现（C）。结合免疫学状况又可分为：无免疫学抑制（N1，A1，B1和C1），中度免疫学抑制（N2，A2，B2和C2）和严重免疫学抑制（N3，A3，B3和C3）儿科学（第9版） 实验室检查病原学检测病毒抗体检查（初筛试验）、病毒分离、病毒抗原检测、病毒核酸检测免疫缺陷检测血淋巴细胞亚群分析：CD4+/CD8+倒置、CD4+T细胞减少机会性感染病原的检诊：应尽早进行，以便及时明确感染病原，实施针对性治疗肿瘤监测儿科学（第9版） AIDS诊断与防治诊断：中华医学会儿科学会感染学组与免疫学组：小儿HIV感染和AIDS的诊断标准（2002年）治疗：抗病毒、免疫学治疗、支持及对症治疗、抗感染、抗肿瘤治疗预防：普及艾滋病知识；HIV感染者避免妊娠，HIV感染或AIDS孕妇应规劝其终止妊娠或尽量进行剖宫产；规范献血用血；HIV抗体阳性母亲及其新生儿服用AZT；疫苗预防儿科学（第9版）